ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος είναι σήμερα μία από τις συχνότερες αιτίες χρόνιας ηπατοπάθειας παγκοσμίως, η συχνότερη σε κάποιες χώρες, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς με υψηλό ποσοστό παχυσαρκίας.Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος σε σχέση με τη φυσική ιστορία, την αιτιολογία, την παθογένεια και τη θεραπεία αυτής της ευρέως κλινικού φάσματος ηπατοπάθειας.Οι ασθενείς στην πλειονότητά τους είναι ασυμπτωματικοί ή με ελάχιστα συμπτώματα και η νόσος αποκαλύπτεται τυχαία σε κάποιο βιοχημικό ή απεικονιστικό έλεγχο ρουτίνας. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη διάγνωση είναι η αποχή από την κατανάλωση αλκοόλ σε ποσότητα πέραν των ασφαλών ορίων (άνδρες: 3 μονάδες/ημέρα, γυναίκες: 2 μονάδες/ημέρα).

Επιδημιολογία

Η παραπάνω προϋπόθεση και η διαγνωστική δυσχέρεια (έλλειψη ορολογικού δείκτη, απουσία βιοψίας ήπατος) καθιστούν δύσκολες τις επιδημιολογικές μελέτες της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος. Με βάση απεικονιστικές κυρίως μεθόδους (συνήθως υπερηχογράφημα), ο επιπολασμός της λιπώδους διήθησης στο γενικό πληθυσμό αναφέρεται στις διάφορες χώρες από 9% μέχρι 30%. Ο επιπολασμός της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, για τη διάγνωση της οποίας απαιτείται βιοψία ήπατος, υπολογίζεται μεταξύ 2% και 7% του γενικού πληθυσμού.

Στην Ελλάδα ο επιπολασμός της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος υπολογίζεται σε 15% - 20% (17,6% σε μελέτες αιμοδοτών).

Διάγνωση

Ενώ η διάγνωση της απλής λιπώδους διήθησης (στεάτωσης) του ήπατος όταν αφορά σε ποσοστό >5% των ηπατοκυττάρων γίνεται σχετικά εύκολα με απεικονιστικές μεθόδους, κυρίως με υπερηχογράφημα (εικόνα 1), που είναι πολύ πιο εύχρηστο από την αξονική ή τη μαγνητική τομογραφία, για τη διάγνωση της στεατοηπατίτιδας η πιο αξιόπιστη μέθοδος είναι η βιοψία ήπατος (εικόνα 2).

Η χρήση του δείκτη NAS (NAFLD Activity Score), που προκύπτει από το άθροισμα της ημιποσοτικής εκτίμησης της στεάτωσης (0 - 3), της λοβιδιακής φλεγμονής (0 - 3) και της ηπατοκυτταρικής εξοίδησης (0 - 2) δεν τυγχάνει ευρείας αποδοχής.

Από τους διάφορους δείκτες ηπατικής ίνωσης που έχουν κατά καιρούς προταθεί, η ελαστογραφία (Fibroscan) είναι ο πιο αξιόπιστος και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο και για την αρχική εκτίμηση αλλά και για την παρακολούθηση της εξέλιξης της ίνωσης.

Τα ΑΝΑ σε χαμηλό τίτλο (σπάνια >1/320) είναι δυνατόν να ανιχνευθούν στο 1/3 των περιπτώσεων NAFLD, δε φαίνεται όμως να έχουν παθογενετικό ενδιαφέρον. Βέβαια, ασθενείς με τίτλους ΑΝΑ >1/160 χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης με βιοψία ήπατος.Ελαφρά αυξημένη φερριτίνη φαίνεται να συνδέεται με την παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου.Στον αλγόριθμο διάγνωσης της NAFLD πρέπει να συμπεριληφθεί ο αποκλεισμός της χρόνιας ηπατίτιδας Β και C, της νόσου του Wilson και της ανεπάρκειας α1-αντιθρυψίνης, ενώ ιδιαίτερη σημασία χρειάζεται να δοθεί στην προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού, δεδομένου ότι αρκετά φάρμακα (π.χ. ταμοξιφαίνη, μεθοτρεξάτη, αμιοδαρόνη) μπορούν να προκαλέσουν ηπατική στεάτωση.Ιδιαίτερα θα πρέπει να τονισθεί η στενή σχέση μεταξύ HCV λοίμωξης και στεάτωσης, που παρατηρείται σε αυξημένη συχνότητα (55%) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (20% - 30%).Αρκετά επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίος κυμαίνεται από 21% μέχρι 50%.Θα πρέπει να αναφερθεί ότι επιτυχής αντιιική θεραπεία φαίνεται να επαναφέρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε άτομα με χρόνια HCV λοίμωξη. Για τους παραπάνω λόγους, η εξέταση των ασθενών με NAFLD πρέπει να κατευθύνεται και προς τον αποκλεισμό της HCV λοίμωξης.

Παθογένεια

Η παθογένεια της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη και κατανοητή. Φαίνεται, όμως, ότι πρωταρχικό ρόλο παίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη, κύριο χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου, του οποίου η συσχέτιση με την NAFLD τελευταία αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο.

Θεραπεία

Το θεραπευτικό οπλοστάσιο για την αντιμετώπιση της NAFLD συνεχώς εμπλουτίζεται, χωρίς βέβαια να υπάρχει ακόμα αποτελεσματική θεραπεία για τους κύριους στόχους, δηλαδή τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και τη μείωση του φλεγμονώδους μικροπεριβάλλοντος, οπότε να προληφθεί ή να καθυστερήσει η ανάπτυξη στεατοηπατίτιδας.

Υπό τις συνθήκες απουσίας ειδικής θεραπείας, η προσπάθεια εστιάζεται στην αντιμετώπιση των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου, δηλαδή της παχυσαρκίας, της δυσλιπιδαιμίας και του σακχαρώδους διαβήτη.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία, όπως αναφέρθηκε, θεωρείται ότι διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη δημιουργία της NAFLD και ιδιαίτερα της NASH, της μορφής που κυρίως απαιτεί θεραπεία, είναι ένας σημαντικός στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η προσέγγισή του είναι δυνατή με τρεις τρόπους: απώλεια βάρους, χειρουργική παρέμβαση και φαρμακευτικές ουσίες.

Προτείνεται απώλεια βάρους 10% ως αρχικός στόχος, εάν το ΒΜΙ είναι μεγαλύτερο από 25 Kg/m2. Η απώλεια δεν πρέπει να είναι ταχεία (όχι περισσότερο από 1 Kg την εβδομάδα, γιατί μπορεί έτσι να προκληθεί επιδείνωση της στεατοηπατίτιδας από την απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας ελεύθερων χολικών οξέων από το λιπώδη ιστό). Προτείνεται δίαιτα φτωχή σε υδατάνθρακες και κεκορεσμένα λίπη, πλούσια σε φρούτα και λαχανικά, σε συνδυασμό με μέτριας έντασης αερόβια άσκηση (30 - 40 λεπτά, 5 - 7 φορές εβδομαδιαίως).

Η μεταβολισμική χειρουργική είναι μια καλή επιλογή για άτομα με κακοήθη παχυσαρκία.

Ουσίες που τροποποιούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη αξιολογούνται εντατικά τα τελευταία χρόνια όσον αφορά στην ασφάλειά τους και στην ικανότητά τους να προκαλούν ιστολογική βελτίωση (δηλαδή βελτίωση της φλεγμονής και της ίνωσης).

Μια ομάδα τέτοιων ουσιών είναι οι θειαζολιδινεδιόνες. Είναι αγωνιστές του peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) και βελτιώνουν σημαντικά την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ διαθέτουν επίσης αντιφλεγμονώδη και αντιινωτική δράση. Η τρογλιταζόνη ήταν το πρώτο σκεύασμα που δοκιμάστηκε, αλλά αποσύρθηκε λόγω σοβαρής ηπατοτοξικότητας. Οι δεύτερης γενιάς θειαζολιδινεδιόνες, δηλαδή η πιογλιταζόνη και η ροσιγλιταζόνη, έχουν δοκιμασθεί σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η πιογλιταζόνη χορηγούμενη σε δόση 30 mg ημερησίως για 48 εβδομάδες πέτυχε σημαντική μείωση των τρανσαμινασών, με επίτευξη φυσιολογικών τιμών στο 72% των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Η ιστολογική εξέταση του ήπατος έδειξε σημαντική μείωση της στεάτωσης, της ηπατοκυτταρικής βλάβης, της φλεγμονής και της ίνωσης.

Η μετφορμίνη δρα μειώνοντας την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξάνοντας την πρόσληψή της από τους σκελετικούς μυς. Αυξάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και καταστέλλει τη λιπογένεση. Επίσης, μειώνει την υπερινσουλιναιμία και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη χωρίς τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας. Μικρές μελέτες έχουν δείξει ικανοποιητικά αποτελέσματα της μετφορμίνης, απαιτούνται όμως μεγαλύτερες πριν θεωρηθεί αποδεκτή θεραπεία της NASH.Φαίνεται, λοιπόν, ότι τα φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη είναι υποσχόμενα στην αντιμετώπιση των ασθενών με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Ξεκάθαρα, όμως, χρειάζονται περισσότερες προοπτικές, συγκριτικές μελέτες με ικανό αριθμό ασθενών και μακρόχρονη παρακολούθηση για να τεκμηριωθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτών των φαρμάκων.

Τονίσθηκε ιδιαίτερα η σημασία του οξειδωτικού stress για τη δημιουργία της NASH. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της Βιταμίνης Ε προκύπτουν από την ευκολία να χορηγεί υδρογόνο που αδρανοποιεί τις ελεύθερες ρίζες και προλαβαίνει την υπεροξείδωση του λίπους. Η θεραπευτική αξία της βιταμίνης Ε δοκιμάζεται σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη.

Η βεταΐνη, ένας μεταβολίτης της χολίνης, δοκιμάζεται προς την ίδια κατεύθυνση. Επίσης, δοκιμάζεται η πεντοξυφιλλίνη, η οποία αναστέλλει τη δράση του TNF-a.Από όλα τα φάρμακα που μελετώνται για τη θεραπεία της NAFLD, περισσότερο αποδεκτό φαίνεται να είναι το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA), ένας κυτταροπροστατευτικός παράγοντας ο οποίος ασκεί τη δράση του μέσω της προστασίας και πρόληψης των βλαβών στις μεμβράνες. Το UDCA χορηγείται ήδη ως θεραπεία εκλογής σε άλλες χρόνιες ηπατοπάθειες, με πολύ καλά αποτελέσματα και χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες.

Με βάση όσα αναφέρθηκαν, οι οδηγίες σήμερα προς τους ασθενείς με NAFLD θα πρέπει να εστιάζονται κυρίως σε αλλαγή του τρόπου ζωής (δίαιτα, άσκηση), ενώ η χορήγηση φαρμάκων χρειάζεται να γίνεται με προσοχή και υπό συνεχή παρακολούθηση.